胰腺神经内分泌肿瘤是什么?
提起胰腺神经内分泌肿瘤，大家往往比较陌生。但有一个人大家一定非常熟悉，那就是苹果公司创始人——史蒂夫乔布斯。这位改变世界的人在2011年新一代iphone手机发布后的第二天却黯然离世。夺走他生命的并不是“癌中之王”胰腺癌，而是一种在那时比较陌生的疾病——胰腺神经内分泌肿瘤。胰腺神经内分泌肿瘤是一类起源于胰腺神经内分泌细胞的相对少见的胰腺原发肿瘤，目前的流行病学调查显示，胰腺神经内分泌肿瘤的发病率约为0.3/10万，仅占所有胰腺肿瘤不到10%。但随着影像学诊断技术的发展与普及，近年来其发病率呈逐步上升态势，在过去30年起发病率上升了5倍。通常来说，胰腺神经内分泌肿瘤的预后要明显好于胰腺导管腺癌，但其异质性极强，包含了从生长缓慢、预后良好到侵袭性强、恶性程度高的一系列肿瘤，正是由于这种极高的异质性，给临床医生的诊断与治疗带来及极大的挑战。
胰腺神经内分泌肿瘤的临床表现?
要从临床症状上诊断这个肿瘤是非常困难的。神经内分泌肿瘤根据是否存在内分泌激素过度分泌症状分为无功能性及功能性肿瘤，其中无功能肿瘤占绝大多数。神经内分泌肿瘤表现多种多样，大多数神经内分泌肿瘤生长缓慢，较少向周围组织器官浸润性生长，所以患者多无症状，仅在行影像学检查时意外发现，部分较大肿瘤则表现为肿瘤压迫症状，这类症状往往都是非特异性的，如腹胀、腹痛等消化道症状。功能性胰腺神经内分泌肿瘤则表现为相应内分泌激素过度分泌相关症状，如胰岛素瘤过度分泌胰岛素而出现反复低血糖发作，胃泌素瘤因过度分泌胃泌素而出现顽固性消化性溃疡，血管活性肠肽瘤因过度分泌血管活性肠肽而出现大量水样腹泻，部分神经内分泌肿瘤因过度分泌五羟色胺、缓激肽等而出现面色潮红、腹泻等类癌综合症表现。
胰腺神经内分泌肿瘤怎么诊断？
胰腺神经内分泌肿瘤的诊断包括定性诊断、定位诊断等多个方面。不同于胰腺癌，胰腺神经内分泌肿瘤中常用的胰腺癌肿瘤标志物糖类抗原199往往正常，其实神经内分泌肿瘤的患者常见肿瘤标志物通常都在正常范围。胰腺神经内分泌肿瘤尚无特异性分子标志物。对于临床高度怀疑的患者，可应用免疫组化检测患者血浆中的嗜铬素A（简称CgA）含量。CgA是NET诊断标志物之一，其诊断灵敏度及特异度在70%-80%，CgA也与肿瘤负荷、预后存在一定相关性。评估肿瘤功能性通常要结合激素过度分泌的典型表现及血液中相关激素水平。定位诊断在胰腺神经内分泌肿瘤中尤为重要，是临床医生制定治疗方案的基础，但是在临床工作中定位诊断往往会遇到困难。胰腺神经内分泌肿瘤的定位诊断最常用的腹部增强CT及磁共振。但对于小肿瘤则灵敏度不高。奥曲肽显像及68Ga PET/CT等可提高胰腺神经内分泌肿瘤病灶检出率，其中68Ga PET/CT要明显优于增强CT、磁共振及奥曲肽显像。小胰岛素瘤往往影像学检查难以发现，可通过选择性动脉钙刺激静脉采血确定胰岛素瘤定位。病理诊断是确诊胰腺神经内分泌肿瘤的标准方法。神经内分泌肿瘤细胞多弥漫性或局灶表达神经内分泌分化标志物如嗜铬素A(CgA)或突触素(Syn)。病理分级是神经内分泌肿瘤诊断的重要方面，根据核分裂像及ki-67增殖指数可将其分为G1、G2及G3三级，完整的病理信息对判断肿瘤预后及制定治疗方案起重要作用。绝大多数胰腺神经内分泌肿瘤为散发的，但临床约5%左右的神经内分泌肿瘤具有明确的可遗传的基因突变，如多发性内分泌瘤病1型、希佩尔林道综合症、多发性神经纤维瘤病1型等。
68Ga PET/CT（图C）发现常规检查无法明确的微小转移性病灶（A，奥曲肽扫描；B腹部CT及18F PET-CT）
图片摘自Sadowski Samira M.J. Clin. Oncol., 2016, 34(6): 588-96.
胰腺神经内分泌肿瘤怎么治疗？
胰腺神经内分泌肿瘤的治疗手段包括手术治疗、放射介入治疗、放射性核素治疗、化疗、生物治疗、分子靶向治疗等。选择何种治疗手段取决于肿瘤的分期、分级、部位及是否有功能。手术治疗是胰腺神经内分泌肿瘤最重要的主要治疗方式之一。药物治疗应根据肿瘤部位、功能状态、病理分级、分期做出选择。药物治疗的主要目的为控制功能性胰腺神经内分泌肿瘤激素过度分泌相关症状及控制肿瘤生长。药物治疗包括生物治疗、分子靶向治疗、化疗。传统的细胞毒化疗药物对于分化差的胰腺神经内分泌癌依然是一线治疗选择。而生物治疗和分子靶向治疗是分化良好的G1\G2胰腺神经内分泌肿瘤的主要治疗药物。目前临床上应用的生物治疗药物主要是生长抑素类似物，如长效奥曲肽和兰瑞肽；靶向药物包括哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂依维莫司和受体络氨酸激酶抑制剂舒尼替尼。近年来卡培他滨联合替莫唑胺的口服化疗方案在晚期胰腺神经内分泌肿瘤特别是高增殖活性的神经内分泌肿瘤的治疗中也取得了极佳的效果。今年6月美国临床肿瘤学会年会（ASCO）上发布了一项卡培他滨联合替莫唑胺治疗分化良好的进展期胰腺神经内分泌肿瘤的II期临床研究结果，该化疗方案中位PFS为22.7月，并可显著延长患者总体生存期，客观有效率达到33.3%。
1例晚期G2胰腺神经内分泌肿瘤患者应用卡培他滨联合替莫唑胺（CapTem）方案化疗前后的MRI对比。经过2各周期的治疗患者肝脏转移瘤显著缓解。
2017年一篇关于肽受体放射治疗(PRRT)177Lu—DOTATATE靶向生长激素抑制素受体的Ⅲ期NETTER-1研究发布于新英格兰医学杂志，PRRT成为神经内分泌肿瘤治疗领域的新利器。美国食品和药品管理局于2018年1月26日批准lutathera（Lu177 dotatate）用于治疗生长抑素受体阳性的胃肠胰神经内分泌肿瘤。Lutathera是一种放射性核素药物，可以与肿瘤细胞表面的生长抑素受体相结合并使药物进入细胞内，允许辐射对肿瘤细胞进行杀伤。NETTER-1研究显示相比于传统治疗，PRRT可显著延长患者的无进展生存期(29 vs. 8.5月)，无进展生存时间延长了三倍多，疾病进展风险降低79%，死亡风险下降了60%。另外肿瘤的客观有效率也提高了3倍(14% vs. 4%)。PRRT治疗是晚期胃肠胰神经内分泌肿瘤治疗以及局部晚期肿瘤转化治疗的重要方式。
胰腺神经内分泌肿瘤是一类少见且异质性极强的小众肿瘤，其诊断治疗需要多学科的紧密合作。近年来胰腺神经内分泌肿瘤领域获得了许多重大进展，但其诊断治疗对于临床医生来说仍极具挑战，还需我们不断探索，继续前行。
参考文献：
1. Sadowski Samira M,NeychevVladimir,Millo Corina et al. Prospective Study of 68Ga-DOTATATE Positron Emission Tomography/Computed Tomography for Detecting Gastro-Entero-Pancreatic Neuroendocrine Tumors and Unknown Primary Sites.[J] .J. Clin. Oncol., 2016, 34(6): 588-96.
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编辑：温晨磊